提要：神经内分泌肿瘤发源于神经嵴着手的神经内分泌细胞，可分泌多种胺和多肽激素参预全身轮回。核医学分子影像探针在神经内分泌肿瘤的早期会诊、临床分期、治愈决议遴选、复发和转化病灶的探查中具有紧要兴趣兴趣，临床可凭据神经内分泌肿瘤细胞增殖及分化经过、细胞名义的分子抒发、肿瘤部位遴选分子影像探针进行个体化显像。本文就葡萄糖访佛物显像剂、滋长抑素访佛物显像剂、胺前体类显像剂、激素访佛物显像剂和酶扼制剂类显像剂等核医学分子影像探针在神经内分泌肿瘤会诊和治愈中的发展及应用进行综述。
NET发源于神经嵴着手的神经内分泌细胞，具有神经内分泌表型并可产生多肽类激素。NET可发生在全身各个部位，以胃肠胰最多见（约67%），其次是肺（约20%），也可在甲状腺、胆管和肝脏、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状旁腺以偏激他部位荒芜出现 [ 1 - 2 ] 。凭据有丝分裂计数及Ki-67象征指数，NET可分为初级别G1（Ki-67≤2%，核分裂数<2）、中级别G2（2%<Ki-67≤ 20%，核分裂数为2~20）及高档别G3（Ki-67>20%或核分裂数>20）。2017年全国卫生组织在此基础上将G3期胃肠胰NET分为高档别NET（20%≤ Ki-67<55%） 和低分化神经内分泌癌 （Ki-67 ≥ 55%） [3] 。NET异质性彰着，G1~G3级肿瘤均可发生全身转化，且部分肿瘤的原发灶和转化灶也存在不同分级 [4] 。NET临床早期会诊率较低，多数患者为查验中偶然发现，确诊通俗处于临床晚期，且约20%的NET无法明确原发灶 [5] 。
增强CT和MR可为明确原发灶位置、局部和迢遥转化等提供详备、准确的剖解学信息，对笃定最好手术决议及治愈遴选至关紧要。NET原发灶和转化灶老例发扬为动脉期彰着强化，延伸强化减退，但剖解成像的准确性受到病变大小和形态的截至，渺小病灶易漏诊。超声成像对浅表脏器如甲状腺、乳腺、肝脏等的会诊具有无创、通俗、准确率高的优点，是胰腺和十二指肠肿瘤最贤人的查验才略之一，但检测收尾受查验者的训戒影响较大，在NET患者的疗效评估及预后随访中应用局限 [6] 。
核医学不错期骗辐射性核素象征分子探针进行全身显像，并可凭据肿瘤细胞增殖及分化经过、SSTR抒发提供个体化显像决议。核医学显像用于NET的探针主要包括葡萄糖访佛物显像剂、SSA显像剂、胺前体类显像剂、激素访佛物显像剂和酶扼制剂类显像剂等（ 表1 ）。本文就上述核医学分子影像探针在NET会诊中的应用盘考进展进行综述。
1 葡萄糖访佛物显像剂
18 F-FDG是临床最常用的广谱肿瘤显像剂，其摄取和淹留主要取决于葡萄糖转运体的抒发及磷酸化水平 [7] ，对分化经过低、恶性经过高的肿瘤敏锐度较高。对 18 F-FDG PET显像阳性的中高档别NET分析发现，PET的半定量参数SUV max 与肿瘤体积及Ki-67水平呈正联系，与缺氧换取因子信号通路激活联系的希佩尔-林说念病肿瘤扼制卵白呈负联系 [8] ，即SUV max 较大的高档别NET细胞增殖才调更强，更具恶性潜能，且更易出现治愈后乏氧叛逆。高档别NET（如肺小细胞癌、甲状腺髓样癌等）具有高度侵袭性，糖代谢水平高， 18 F-FDG PET/CT会诊高档别NET的敏锐度高 [9] 。盘考知道， 18 F-FDG PET/CT对肺小细胞癌的原发灶和转化灶均发扬为彰着高摄取，可篡改约10%患者的治愈前分期 [10] 。现在， 18 F-FDG广宽用于甲状腺髓样癌患者的术前会诊和术后随访。Kauhanen 等 [11] 对1995至2010年发表的对于 18 F-FDG在甲状腺髓样癌患者术后复发及转化评估网络分析发现， 18 F-FDG PET或PET/CT显像在甲状腺髓样癌患者术后复发转化灶探寻中的敏锐度可达80%，尤其适用于术后伴降钙素水平升高（>1000 pg/mL）、降钙素倍增时辰裁减、癌胚抗原水平升高及术后病理组织Ki-67高水平的患者。
2 滋长抑素访佛物显像剂
滋长抑素是鄙俚散布于神经系统的多肽，具有扼制滋长激素开释、扼制胰腺和胃肠激素开释的作用。NET细胞名义可抒发丰富的SSTR，辐射性核素象征的滋长抑素不错与肿瘤细胞膜上的SSTR特异性联结，通过辐射性核素的介导作用对肿瘤进行定位和会诊。
自20世纪90年代以来成人色导航， 123 I、 111 In、 99m Tc象征的SSA如 123 I-奥曲肽、 111 In-喷曲肽不断涌入，应用于γ影相机、SPECT或SPECT/CT单光子核素显像。但该类SSTR显像时间受γ影相机及SPECT分辨率较低、肝脏高生感性摄取及辐射性药物物理特征不睬念念等成分的影响，固然会诊敏锐度高（82%~95%），但特异度低（50%~80%），对微恙灶的检出率低 [12] 。
68 Ga象征的DOTA联结滋长抑素访佛物（DOTATOC、DOTANOC、DOTATATE）是一组巧合与 NET细胞 过量抒发的SSTR特异性联结的PET显像剂，其PET/CT显像具有更高的特异性和图像分辨率，在病灶检出和临床分期中具有彰着上风。通过对22篇文件共2015例患者网络分析发现， 68 Ga-DOTA -SSA会诊胸腹部NET的敏锐度和特异度分歧为93%（95% CI ：91%~94%）和96%（95% CI ：95%~98%） [12] 。68 Ga-DOTATOC于2016年被好意思国FDA批准上市。与 68 Ga-DOTATOC比拟， 68 Ga-DOTATATE是更具特异性的2型SSTR PET示踪剂，其对2型SSTR的亲和力是 111 In-喷曲肽的100倍。68 Ga-DOTATOC、 68 Ga-DOTANOC固然也能与2型SSTR联结，但对其他SSTR亚型也存在一定的亲和力。举例， 68 Ga-DOTANOC对SSTR 3型和5型具有考究的亲和力， 68 Ga-DOTATOC 亦能与SSTR 5型联结（亲和力低于 68 Ga-DOTANOC） [13] 。除胃肠胰NET外， 68 Ga-DOTA-SSA PET/CT显像还可应用于肺类癌 [14] 、嗜铬细胞瘤及副神经节瘤的定位和会诊以及甲状腺髓样癌患者的术后随访 [15] 。Herrmann等 [16] 考中了100例NET疑似患者进行 68 Ga-DOTATATE PET/CT显像（搪塞率为88%），发现该查验收尾篡改了53例（60%）患者的临床分期，其中20例（23%）原计算剿袭化疗的患者转为非化疗治愈，6例（7%）患者由不雅察随访转为其他治愈决议，在很猛经过上篡改了NET患者的治愈决策。
关联词 68 Ga的半衰期相对较短 （68 min）， 总活性产量低；此外， 68 Ga正电子能量较高，图像质料不如 18 F。18 F行为临床PET显像中最为常见的辐射性核素，其半衰期较长 （110 min）， 可通过回旋加快器无数分娩并远距离运输，并具有更高的空间分辨率。但 18 F象征SSA时间条款较高，之前一直停留在临床前基础执行阶段。2019年，中南大学湘雅医学院在国内初度合成 18 F-AlF-NOTA-奥曲肽，其病灶检出率彰着优于 18 F-FDG PET/CT，尤其是对于G2期NET患者 [17] 。此外， 18 F-AlF-NOTA-奥曲肽的肝脏生感性摄取较 68 Ga-DOTATATE低，在肝转化瘤的会诊方面可能更具上风，但需要进一步盘考。
与核医学SSTR显像同期发展的还有辐射性核素治愈。现在以SSTR为靶点，通过PET或SPECT显像进行会诊和评估，并在此带领下进行PRRT；这种一体化、个体化的精确诊疗模式疗效显耀且安全性考究 [18] 。治愈性辐射性核素（ 90 Y或 177 Lu）象征DOTATOC变成的治愈性探针可特异性联结SSTR抒发阳性的NET偏激转化灶 [19] ，从而起到靶向治愈的作用。2018年2月好意思国FDA批准将 177 Lu-DOTATATE用于NET患者，来吧标记着这种精确诊疗一体化的核医学新时间成为被临床招供的NET的灵验治愈妙技。临床上，SSTR-PET可行为初诊、遴选剿袭PRRT患者首选的影像学查验才略。跟着NET分级飞腾，肿瘤细胞的异型性及增殖活力变强，细胞名义抒发的SSTR减少，SSTR-PET对NET的检出率训斥，FDG-PET检出率舒缓增多，两者存在互补关系。18 F-FDG PET连合SSTR-PET功能影像可进行全身肿瘤分级和肿瘤异质性评估（包括SSTR的抒发）。与传统的组织病理学肿瘤分级才略比拟，这种连合功能影像的评估时势具有举座性、通俗性、无侵袭性及可幸免采样差错等优点，可为患者制订治愈决议提供更精确的参考。如仅SSTR-PET阳性的患者领受滋长抑素化疗才略及PRRT即可取得较好的治愈效能；但对于SSTR-PET和FDG-PET均阳性的患者，则须在靶向治愈的基础上增多其他细胞毒性化疗决议。
3 胺前体类显像剂
NET巧合从细胞外摄取胺前体，并通过氨基脱羧酶的作用生成相应的胺，如DOPA、5-羟色胺和多肽激素等。期骗NET肿瘤细胞能继承及振荡胺前体物资这一本性，可有遴选性地使用辐射性核素象征胺前体访佛物行为显像剂。11 C-5-羟色胺和 18 F-FDOPA是较早研制的胺前体类显像剂。
3.1 11 C-5-羟色胺
5-羟色胺受体显像适用于果真所有类型的NET，其对类癌和胰腺内分泌瘤均可显像，对良性胰岛素瘤、无功能性胰腺NET及神经内分泌癌敏锐度较低，但举座优于SSTR显像及老例CT扫描 [20] 。由于 11 C-5-羟色胺象征合成复杂、半衰期较短，截至了其在临床中的应用，联系盘考报说念也较少。
3.2 多巴胺类显像剂
L-DOPA是神经递质多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的前体， 18 F-FDOPA是L-DOPA访佛物，参预东说念主体后参与核心及外周代谢并显像，其摄取和淹留与L氨基酸转运卵白的抒发及氨基酸脱羧酶的行为关联 [21] 。
多巴胺类显像剂适用于大部分的NET，尤其是分化较好或血清素A彰着升高的NET [22] 。有文件报说念在嗜铬细胞瘤、副神经节瘤中，18F-DOPA PET/CT优于老例 131 I-间碘卞胍平面闪耀成像 [ 23 - 24 ] 。现在，使用 18 F-FDOPA进行NET成像的主要适宜证为SSTR抒发低或不笃定的肿瘤，如神经外胚层肿瘤。此外， 18 F-FDOPA行为儿茶酚胺代谢阶梯的示踪剂，可行为甲状腺髓样癌、空肠回肠NET、嗜铬细胞瘤、怀疑转化的神经母细胞瘤和副神经节瘤的分子影像探针 [25] 。Imperial等 [26] 对27例老例影像查验及SSTR显像阴性的NET患者进行 18 F-FDOPA PET/CT显像，共发现12例患者（均经手术阐发，敏锐度为44%）的原发灶，其对转化灶的检出才调也优于SSTR荧显豁像。此外，盘考东说念主员通过不同的合成才略增多辐射性药物的性能。Kuik等 [27] 通过非载体添加的 18 F-氟化物的亲核取代才略合成6- 18 F-F-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸，并通过体外磨真金不怕火及动物实考据明该显像剂的生物本性及显像本性与老例 18 F-DOPA雷同，但比活度晋升了3个数目级。
卡比多巴是一种脱羧酶扼制类药物，能扼制5-羟色胺向5-羟吲哚乙酸振荡，训斥胰腺组织L-DOPA的摄取，从而晋升胺前体类显像剂对微恙灶及胰腺病灶的检出率 [28] 。但卡比多巴在训斥胰腺对 18 F-DOPA生理摄取的同期，会使基底节、肺、心肌和肝脏对 18 F-FDOPA的摄取增多。此外，药物搅扰后 18 F-FDOPA显像仍可见胆说念导管、胆囊和泌尿系彰着的生理排泄性摄取，因此其在临床应用中仍存在较大争议，尤其是应用在神经系统病变患者中。
4 其他类型显像剂
4.1 激素访佛物显像剂
间碘卞胍是一种胍乙啶养殖物，结构访佛于去甲肾上腺素，能被交感神经元摄取，用于肾上腺髓质显像。I 123/131 象征的间碘卞胍主要应用于成东说念主嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和儿童神经母细胞瘤。I 123/131 -间碘卞胍 显像会诊儿童神经母细胞瘤偏激复发转化灶的特异度为100%，敏锐度为90%~ 95% [29] ，是神经母细胞瘤分期和疗效评价的圭臬才略，并可为儿童神经母细胞瘤的 131 I-间碘卞胍核素治愈提供参考依据。
海外呦呦羟色胺是去甲肾上腺素访佛物， 11 C-羟色胺可用于嗜铬细胞瘤及副交感神经节瘤的会诊。11 C-羟色胺 PET或PET/CT显像在嗜铬细胞瘤中的敏锐度约为91%，特异度达100%；但在染色体遗传联系NET中， 11 C-羟色胺的敏锐度独一73%，可能与该类肿瘤体积较小从而儿茶酚胺分泌较少 联系 [30] 。
4.2 酶扼制剂类显像剂
依托咪酯与醛固酮合成酶（CYP11B）具有高度特异性和亲和性，仅在肾上腺皮质细胞中抒发，因此 11 C-依托咪酯对肾上腺皮质发源的肿瘤具有高度特异性，不仅能鉴识肾上腺皮质和非肾上腺皮质病变（如肾上腺转化癌与肾上腺皮质瘤/癌），还巧合不雅察肾上腺皮质癌的转化灶 [31] 。现在， 123 I象征的酶扼制剂碘甲咪唑已用于临床肾上腺皮质癌显像 [32] 。
5 结 语
NET具有病灶小、位置归隐的特色，且任何分级的NET齐可能出现迢遥转化，是较为毒手的一类肿瘤。凭据神经内分泌细胞具有神经内分泌表型、可产生多种激素这一特征，核素显像剂的研发舒缓变得更有针对性和特异性。原有的广谱肿瘤显像剂 18 F-FDG主要响应肿瘤的糖代谢特征，适用于高档别的NET。对于初级别（G1~G2）NET患者，临床可凭据肿瘤分化及增殖经过、肿瘤部位、肿瘤名义SSTR受体抒发及激素分泌特色等遴选分子影像探针进行个体化显像。如大部分G1~G2期NET可遴选SSTR显像，中肠NET及SSTR抒发不笃定的NET可遴选 18 F-FDOPA显像，肾上腺髓质着手的NET可遴选 131 I-间碘卞胍显像等。跟着PET/CT、PET/MR的发展，正电子核素 18 F、 68 Ga象征的显像剂频年来发展速即。18 F是现在最受嗜好的辐射性核素，具有符合的生物半衰期及正电子能量，是药物研发的所在之一。此外，在SSTR为靶点的核素显像评估基础上进行PRRT治愈是今后NET诊疗一体化的主要所在之一，但其现在仍处于临床磨真金不怕火阶段，远景可期。
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